三联生活周刊：国产药的质量差在哪里？


关于国产药的质量，我听到过几个好玩的说法，都来自医生。

一个说，心血管方面的药，夏天可以吃国产的，冬天病人的危险系数比较高，一定要吃进口药。

还有一个说，刚开始生病的时候吃进口药，等到病情稳定了可以换成国产药。

又有一个医生说，普通病人的医保数额有限，只能吃国产药。老干部医保数额则要高很多，几乎不封顶，所以我们院的干部病房都用进口药。

制药业的从业人员则有不同的看法，他们普遍认为国产药质量还可以，尤其是这几年生产的，质量应该说都不错。

但他们也承认，确实有个别国产药质量很差，这些害群之马让医生和患者对国产药不信任，其结果就是他们这个行业集体背黑锅。

当然制药行业为自己说话是可以理解的，那国产药的质量到底怎么样呢？

先来明确几个定义。

我这里说的国产药特指固体片剂，不讨论注射制剂，也不讨论生物制剂，只讨论通常老百姓说的口服药片和胶囊，它们占了药品市场的大头，其核心成分是小分子化合物。

另外中药也不讨论，基本上没有国产和进口这一说。

这里还要强调一下国产和进口的区别，我们所说的进口药有很多都是跨国药企在中国的合资企业生产的，虽然严格意义上应该算是国产的，但是这类产品是按照国外的标准生产的，打着外国药企的牌子，无论是在老百姓心目中的定位还是在医院的定价都享受进口药的待遇，所以我把它们当做进口药来看待，我这里所说的国产药只包括国企生产的药。

再补充一点，我今天只讨论正规药厂的药，不讨论那些三无药厂生产的假药，中国有没有假药？

我不敢说没有，但那种明目张胆的假药应该是非常罕见了，你在大城市的正规药店买到的应该都是正经药，一家店如果被发现卖假药，店长立刻得判刑，因为假药属于“民愤极大”的事件，一般都会从重从快处理，中国药监部门在这方面还是很严格的。

那么，国产的药片到底有多少种呢？

根据食药总局提供的统计数字，中国已有的药品批准文号总数高达18.9万个，其中化学药品有12.2万个，95%以上为仿制药。

也就是说，目前中国药品市场上的国产药绝大部分都是仿制药，所以本文可以换成一个几乎等价的命题：国产仿制药片的症结在哪里？ 仿制药质量到底如何呢？

我们来看看政府是怎么说的。

2012年2月13日，国务院印发了《国家药品安全“十二五”规划》，明确提出“部分仿制药质量与国际先进水平存在较大差距”。

这份《规划》提出，对2007年修订的《药品注册管理办法》实施前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行质量一致性评价，其中570种纳入国家基本药物目录和临床常用的化学药在2015年前完成，这570种常用药品涉及2400家企业，3.3万个批准文号，九成以上的文号都是2007年以前批准的。

上面这段文字翻译成普通话就是：2007年以前批准的仿制药质量都不敢保证，也许有好的也许有不好的，政府也不知道，你吃到好的就算运气好，吃到差的就算你倒霉。

咱们政府已经意识到这个问题，决定对2007年以前批准的仿制药进行一次重新评估，但这项工作很困难，要分好几步来走，第一步预计到2015年底才能完成，所以你现在吃到的国产药，尤其是批文在2007年以前拿到的，质量都不敢保证。

如果你不相信政府的话，我再来说一个数字。

2009年出版的世界卫生组织统计年鉴显示，中国进入世卫组织采购目录的品种数量为6个，印度则是194个，远超中国。

这一巨大差距的根本原因就是中国大多数仿制药的质量达不到世卫组织的要求。

要知道，绝大部分世卫组织采购的药都用于非洲，所以坊间一直流传着一个段子，说中国的国产药连非洲难民都不吃。

这个段子虽然听上去匪夷所思，但我不能不说，还真有一定的道理。

很多人听到这里估计会感到奇怪了，中国是制造业大国，还有个外号叫做“山寨大国”，虽然不雅，但相当形象，因为中国人的模仿能力之强是全球公认的，这其实不是件坏事，模仿也算一种能力。

医药方面，中国药品市场巨大，仿制药的市场规模已经接近5000亿人民币，同样是全球公认的仿制药最大的市场。

但为什么中国的仿制药竟然连我们一直很瞧不起的印度都比不上呢？要想回答这个问题，就必须先从仿制药的历史谈起。

仿制药是一种极为特殊的商品，原因就在于药品有两个独一无二的属性。

第一，不同来源的同一种药质量应该是一样的，不能像汽油那样分成不同的档次，92的95的，分别对应不同的价格，这在伦理上是说不过去的。

第二，制药业是一个高度管制的行业，药品不能随便上市销售，进入医保后也不能自由定价。

早年间大家对这两个独特的属性没有搞清楚，仿制药行业一直没有发展起来，直到美国1984年通过了《药品价格竞争和专利期修正案》，统一了大家的思想，问题才得到了根本的解决。

所以制药行业都认为1984年是全世界仿制药元年。

总的来看，这个修正案解决了药品市场的一个特有的矛盾，就是鼓励创新和保障公众利益之间的矛盾。

一方面，如果不给创新者一定的市场独占和垄断，没有高额的利润回馈，就没人去创新了，那我们就没有新药可吃了，这个很好理解。

另一方面，如果保护过度，药价居高不下，公众利益得不到保护，也是不行的。

这后一条是药品的一个很特殊的属性，电视机没这个问题，买不起别买，和公众利益关系不大了。

药不行，因为药在很多国家都是属于医保范畴的，药价太高的话不但老百姓不答应，政府也不答应。

这个修正案细节很复杂，但其核心就是回答了“如何衡量仿制药和专利药效果等同”这个核心问题。

前面说了，药品是不能分等级的，仿制药必须能够证明自己和专利药一样安全有效才会被允许上市。

专利药经过了I-III期严格的临床试验的考验，其安全性和有效性是没问题的。

但仿制药如果也要重新做临床试验的话，那就太浪费了，而且也没有必要。

于是美国FDA在咨询了各路专家的意见后，认为“生物等效性试验”可以作为衡量的指标，这就为仿制药生产厂家节省了一大笔费用。

什么是“生物等效性”呢？解释起来其实很简单。

专利药当中起作用的是小分子化合物，那么如果仿制药和专利药的这个小分子化合物在分子式和晶体结构等方面完全一样，它在血液中的动态行为也非常相似，那么我们就可以认为两者是生物等效的，不用再看疗效了。

修正案规定，仿制药只有通过了生物等效性试验的考验，才能作为专利药的替代品而被允许上市销售。

反过来说，一种仿制药一旦通过了生物等效性试验的考验，我们就有理由相信它和专利药在疗效上是完全等价的，可以相互替代。

但是我采访过的一位中国药品审评中心的资深人士对我说，中国的药品监管机构和医生群体都没有弄清楚仿制药的概念，不明白仿制药和专利药到底是一种什么样的关系，还以为两者的治疗标准有差别，其结果可想而知。

反观国外，那个修正案催生了一个被称为“专利悬崖”的现象。

拿美国为例，专利药的专利一到期，仿制药立刻就出来了，价格低得多，疗效却和专利药一样，两者完全可以相互替代，所以美国的药剂师可以放心大胆地给病人开仿制药，除了极特殊的情况外，药品的付费方，也就是医疗保险机构等等，也都鼓励药剂师给病人开仿制药，节省药费。

在这种情况下，专利药几乎没有活路，除非它也大幅度降价，降到和仿制药相差无几的程度，但这往往意味着亏本，起码利润很低，所以很多时候专利药的专利一到期，药厂甚至会立即停产，有时候整个部门都被撤销了，相关人员转去开发新药了。

所以说这个修正案属于一箭双雕，一方面鼓励了创新，另一方面又降低了药价，保障了公众利益，在两者之间找到了一个很好的平衡点。

但是，这个专利悬崖却一直没有在中国出现，进口新药在专利过期很久之后仍然可以在中国市场上按原价格销售。

不但如此，进口药还在药品招标时可以享受单独定价的所谓“超国民待遇”，导致国内进口药的价格是国产仿制药的好几倍。

请注意，此时的进口药不能再叫专利药了，于是中国医药界为那些过了专利保护期的专利药起了个新名字，叫做“原研药”，以和国产仿制药区分开来。

这是中国特有的词儿，国外是没有这个说法的，他们只有专利药和仿制药（Generic Drug）这两个名词，两者的差别是专利的不同，但质量是一样的。

前面一直在说国产仿制药在理论层面出现的问题，下面我再从技术层面说说仿制药的毛病究竟出在哪里。

前面讲了，生物等效性是判断仿制药质量的黄金标准，从技术上讲这个“生物等效性”涉及到两个部分，第一是那个起作用的小分子必须要一样，第二是小分子在血液中的行为要近似。

下面我们分别来看看这两个方面。

我们所说的小分子指的是被申请了专利的化学分子，专业名称叫做“活性药物成分”，制药行业则更喜欢称之为“原料药”。

在普通老百姓心目中这一定是仿制药制造过程中最重要的一步，某种角度来看这当然是没错的，这是仿制药的核心，做不出小分子还做什么仿制药呢？

或者做出来的小分子是错误的，那就成假药了，不在我的讨论范围之内。

早年的中国仿制药确实就是从这个小分子开始的，因为改革开放前国内很难买到进口药，但文献还是能查得到的，于是中国制药厂的技术人员们便从文献上印着的化学分子式着手，试着将其合成出来，中国的仿制药时代就是这么开始的。

合成原料药当然不是一件容易的事情，但是中国有很多优秀的化学家，大家集体攻关，很快摸到了窍门，现在可以说基本上掌握了这门手艺。

另外，懂化学的都知道，这种化学小分子从无到有的合成肯定需要很多步骤，每一步化学反应之后都要把产物提取出来，再进行下一步化学反应，这么依次做下去。

如果哪一步提纯的不够好，或者反应进行得不完全，就会遗留下一些副产品，这就是一般人所说的“杂质”的主要来源。

这当然是一个很大的问题，而且中国仿制药厂在这一点上确实曾经做的不够好，但由于国家有关部门对这个问题的高度重视，杂质问题在过去的几年当中基本上被解决了。

事实上，中国企业生产的原料药一直是出口的，不过你千万别以为这就代表着中国仿制药走出国门了，这几乎可以说是两回事。

原料药属于化工产品，不属于医药产品，其价值在药品当中所占的比例是很低的。中国生产的原料药被以极低的价格卖给了欧美和印度以色列的仿制药厂，人家以此为原料，生产出来的药品再以极高的价格卖给全世界，这就是世界仿制药市场的现状。

中国只能算是一个原料药的生产大国，不是仿制药的生产大国，印度在这方面要比中国强很多，中国实际上已经变成了印度制药企业的原料供应商，在这个仿制药生态圈里处于最底层。

这里面还有一个猫腻，那就是原料药的生产过程污染问题很难解决，消除污染的成本很高，所以国外药企都不愿做，让给我们做，这就相当于把环境污染留在了国内，把利润让给了国外。

刚才说的是仿制药生产过程的第一步，也就是原料药的生产。

原料药只是药片中的有效成分，它还不能算是药，不是商品，商品药需要被包装，被运输，所以要能承受一定的环境变化，要抗压，要稳定，等等等等，所以原料药必须和辅料相结合，变成固体制剂，也就是我们常说的药片，才能上市销售。

反过来说，当我们从药店里买回一片药，吞进肚里后，它首先必须在消化道内崩解，然后有效成分才能溶出，最后被胃肠道吸收，进入血液。

这个过程如果太慢，有效成分还没完全溶出，药片就被排出去了，药效根本发挥不出来。

但如果这个过程太快的话，对于某些药品来说，也有可能导致有效成分的吸收速度太快，一方面有可能带来一定的副作用，另一方面也有可能使得药效不够持久。

这，就是我们前面所说的生物等效性试验的关键所在。

生物等效性试验通常是用健康中青年男性来做的，一般是找20个左右这样的志愿者，遵医嘱服药，然后定期抽血，测出药的有效成分在血液中的浓度，画出一条药时曲线，药品浓度和时间的曲线，横轴是时间，纵轴是浓度。

同一个志愿者先后吃专利药和仿制药，分别画出药时曲线，如果两者相差在20%以内的话，我们就认为两种药是生物等效的。

当然这个20%就是告诉大家一个概念，里面的技术细节很多，我就不仔细说了。

生物等效性试验需要用到真人，所以是很贵的。

有人又提出一个变通的办法，叫做体外溶出试验。

简单说，这就是在37°C的容器中加介质搅拌，模仿人体消化道内的环境，然后测量一片药在介质中的溶出曲线，和原研药作对比。

从理论上讲这个方法可以模拟消化能力差别很大的患者的体内环境，但国际上还是认为生物等效性试验是最高标准。

不过体外溶出试验有一个优势，它非常容易做，成本很低，可以在研究制造工艺的时候随时用来进行校正。